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流化床技術在制藥工業應用的現狀及前景

       流化床又稱沸騰床,流化床技術在我國制藥工業的應用應回溯到上世紀80年代,從原先的流化床干燥發展到流化床混合、流化床包衣、流化床制粒(丸)和流化床粉碎等方面的應用,在制劑應用方面由原先的固體制劑發展到其它制劑,特別在制粒干燥方面上作出了杰出的貢獻??梢哉f,流化床技術為我國制藥工業的發展意義重大,流化床賦予物料呈現的流態化性能會延伸出其它的應用,而今人們有必要把這一經典的技術發揚光大。本文從流化床的基本概念入手,分析和比較了流化床在制藥工業應用的現狀,也闡述了幾種流化床設備的特點,同時憧憬了流化床技術的發展和應用前景。

       1流化床的基本概念
       1.1流化現象的概念 在一個設備中,將顆粒物料堆放在分布板上,當氣體由設備下部通入床層,隨氣流速度加大到某種程度,固體顆粒在床層上產沸騰狀態,這狀態稱流態化,而這床層也稱流化床。采用這樣方法輔于其它技術可完成物料的干燥、制粒、混合、包衣和粉碎等功能。 由于固體顆粒物料的不同特性,以及床層和氣流速度等因素不同,床層可存在3種形態如圖1所示。 V< Vmf V≥Vmf Vmf< V < Vt V≥Vt 死床 流化床 流化床
       (1)階段(固定床),當流體速度較低時,在床層中固體顆粒雖與流體相接觸,但固體顆粒的相應位置不發生變化,這時固定顆粒的狀態為固定床;
       (2)第二階段(流化床),當固定床階段的流體流速逐漸增加到某一點時,固體顆粒就會產生相互間的位置移動,若再增加流體速度,而床層的壓力損失保持不變,固體顆粒在床層就會產生不規則的運動,這時的床層就處于流態化;
       (3)第三階段(氣流輸送),當流體流速大于固體顆粒的沉降速度時,這時固體顆粒就不能繼續停留在容器內,而被氣流帶出容器。

       對制藥工業應用來說,干燥、制粒、混合、包衣等是利用第二階段運行的,對粉碎則可利用第二階段與第三階段而工程運行的。
       1.2 聚式流態化的概念 流態化又有散式和聚式之分,而一般流化床所遇到的大都數均是聚式流態化。在聚式流態化出,固體顆粒不是以單個的形式出現,而是以顆粒團的形式出現。流態化技術在制藥工業運用時,一般固體顆粒和流體密度相差較大(如熱空氣、惰性氣體的密度很?。?。在實際運用中,工藝參數和設備設計不當易造成“溝流”和“騰涌”現象如圖2所示。

溝流 騰涌
       (1)“溝流”,在流體通入固定床層時,由于各種原因使流體在床層中分布不均勻,使床層的局部地方產生短路,使相當多的流體通過短路流過床層。若產生“溝流”,對流化床干燥設備來說,會使干燥介質與被干燥物料接觸不良,干燥效果降低。              (2)“騰涌”,當流化床內顆粒大小分布不均勻、氣體通過分布不均勻以及流化床的高度與直徑比較大因素時,會使床層內部氣泡匯合長大,直至氣泡直徑大到接近于床層內徑時,固體顆粒在床內形成活塞向上運動,顆粒會向上拋出很高,小顆粒被氣流所夾帶,大顆粒然后紛紛落下。如此循環,也會使固體顆粒與干燥介質流體接觸不良,干燥效果降低。 2流化床技術及設備在制藥工業應用的現狀分析 流化床技術早應用于干燥工業是1948年在美國建立多爾-奧列弗固體流化裝置,而我國是在1958年以后開始應用流化床技術,首先是在食鹽工業上應用,繼后被廣泛應用于化肥、顏料、塑料、制藥等方面,其中,其真正應用在制藥工業是在1980年以后,那時只應用在固體制劑的干燥。而今流化床技術在制藥工業已從單純的流化床干燥發展到流化床包衣、流化床制丸、流化床混合及流化床粉碎,特別是近年所延伸至包衣、制粒(丸)功能,新功能與原傳統的制劑工藝相比體現出其它的優勢。 2.1流化床干燥技術及設備的現狀分析 2.1.1流化床干燥特性的分析 流化床干燥利用熱空氣流使濕顆粒懸浮,流態化的沸騰使物料熱交換,把水分帶走達到干燥,其采用熱風流動對物料進行氣-固二相懸浮接觸的質熱傳遞達到濕顆粒干燥。 (源自:無錫市志邦干燥設備制造有限公司 http://www.zbgzsb.com)

       2.1.1.1流化床干燥的優點
       (1)由于物料和干燥介質接觸面積大,同時物料在床內不斷地進行激烈攪動,所以表現為傳熱效果良好及床層內溫度比較均勻,具有很高的熱容量系數(或體積傳熱系數),一般可達8000~25000kJ/(m3·h·℃),另具有生產能力大特點;
       (2)由于流化床內溫度分布均勻,從而避免了產品的任何局部的過熱,所以特別適用于某些熱敏物料干燥;
       (3)在同一設備內可以進行連續操作,也可進行間歇操作;
       (4)物料在干燥器內的停留時間,可以按需要進行調整,所以產品含水率穩定;
       (5)干燥裝置運動部件少,從而設備的投資費用低廉,維修工作量較小。
       2.1.1.2流化床干燥的缺點
       (1)被干燥物料顆粒度有一定的,一般要求不小于30微米,不大于4毫米為合適,粒度太小易被氣流夾帶,粒度太大不易流化;
       (2)當幾種物料混在一起干燥時,則要求幾種物料的相對密度應接近;
       (3)含水量過高易粘結成團的物料,一般不適用,同時易結壁和易粘結團的物料會在流化過程中產生結壁和堵床現象; (4)由于流化干燥器的物料返混比較激烈,所以在單級連續式流化干燥裝置中,物料停留時間不均勻,有可能發生未經干燥的物料隨產品一起排出床層。  
       2.1.2流化床干燥設備現狀的分析 流化床干燥又稱沸騰干燥,其利用熱空氣流使濕顆粒懸浮,流態化的沸騰使物料熱交換,把水分帶走達到干燥。其采用對流方式干燥方式,氣固兩相大面積接觸,表現出料床溫差小、干燥速度快、成品含水均勻等沸騰干燥特點,廣泛適用于產量大的品種。流化床干燥設備應用在制藥工業上常有臥式沸騰床干燥機、高效沸騰干燥機等。
       2.1.2.1沸騰床干燥機 沸騰床干燥機如圖3所示由空氣過濾器、加熱器、沸騰床主機、旋風分離器、布袋除塵器、高壓離心風機、操作臺組成。當粉粒狀固體物料由加料器加入沸騰床干燥機中,過濾后的潔凈空氣加熱后由鼓風機送入流化床底部經多孔分布板與固體物料接觸,形成流態化達到氣固的熱質交換,物料干燥后由排料口排出,廢氣由沸騰床頂部排出經旋風除塵器組和布袋除塵器回收固體粉料后排空。 沸騰床干燥機是能連續進出料,并具有產量大的特點,目前主要應用于中藥沖劑生產上。但其生產效果并不如人意,主要原因表現為:
       (1)原始結構設計存在缺陷,結構上未能有效避免清洗死角與盲區;
       (2)在真正意義上達不到連續進出料要求。

       該類機型國內有多家仿制,但都離不開仿國外二大代表機型,一類代表為美國Ventilex公司,已實現單機蒸發量達5000kgH2O/h;另一類是德國Glatt公司的GF系列產品,已達到單機蒸發能力1600 kgH2O/h。國產機型與這兩類設備主要差異表現為:        (1)床層的零壓設計及控制;
       (2)粉塵回收裝置及系列的設計;
       (3)為清洗SOP設計的快速拆裝結構;
       (4)有機溶煤有效回收裝置。
        2.1.2.2高效沸騰干燥機如圖2所示 空氣經加熱凈化后,由引風機從下部導入,穿過料斗的多孔網板。在工作室內,經攪拌和負壓作用形成流態化,水分快速蒸發后隨著排氣帶走,物料快速干燥。高效沸騰干燥機特點為:
       (1)流化床為圓形結構避免死角;
       (2)床內設置攪拌,避免了潮濕物料的團聚及干燥過程中形成溝流“溝流”;
       (3)采用翻頃卸粒,方便迅速徹底,操作簡便,清洗方便;
       (4)密封負壓操作,無粉塵外泄;
       (5)干燥速度快,溫度勻稱,每批干燥時間一般在20-30分鐘。 該機型是針對濕顆粒干燥設計的,由于結構簡單,價格低而在我國藥廠得到廣泛應用,國外所占比例很小。該機尚待解決的問題是:由于內置攪拌結構,應克服密封及快卸清洗。 2.2流化床制粒(丸)技術及設備的現狀分析
       2.2.1流化床制粒(丸)特性的分析 流化床制粒是在流化床干燥工藝中輔助粘合劑噴霧工藝而成,流化床制粒又稱一步法制粒,其集混合、制粒、干燥于一體。其原理為:利用氣流作用,使粉粒產生流態化而混合。粘合劑采用氣流式噴霧定量噴灑在粉體上,使其凝集,并采用熱風流動對物料進行氣-固二相懸浮接觸的質熱傳遞達到顆粒干燥。 2.2.1.1流化床制粒的優點
       (1)集混合-制粒-干燥于一體,混合的時間、產品水分含量、干燥后制粒質量和均勻性等滿足相應要求;
       (2)制粒成品顆粒較松,粒度20~80目左右,且成品外觀近似球形,流動性好;
       (3)生產效率高、勞動強度低;
       (4)混合、制粒、干燥過程均應在全封閉負壓狀態下,以防止粉塵污染和飛揚,受外界污染低。
       2.2.1.2流化床制粒的缺點
       (1)電耗較高;

       (2)洗清相對困難;
       (3)控制不當易產生污染。 近年開發的氣動旋流式流化床既可制粒又可包衣。同時,離心式流化床制丸可以制造出多孔性球形顆?;蛐⊥?,適用于高密度小直徑顆粒的批量生產。由于這些技術在流化制?;蛑仆璧耐瑫r,又能完成包衣,故此點歸入2.3流化床包衣部分闡述。
       2.2.2流化床制粒(丸)設備現狀的分析 2.2.2.1沸騰制粒機 沸騰制粒機(又稱一步制粒機)如圖5所示是集混合-制粒-干燥于一體的設備。沸騰制粒機是目前藥廠廣泛選用的制粒設備,其工藝亦日趨成熟,目前國內已有70余家單位生產此類設備。沸騰制粒機特點:
        (1)進風采取2~3級過濾、引風機帶有消音裝置,整個混合、制粒、干燥工藝過程從進風、霧化、排風都處于全封閉狀態;         (2)機器的噴霧壓力與粒度、進排風溫度及風量、負壓、粘合劑用量及濃度等應滿足實際工藝要求,并使制??焖俑稍?、均勻;
        (3)采用多流體霧化器,且整個粘合劑噴霧有程序控制;
        (4)其捕集塵布袋過濾器兩端壓差,能自動測查并可控,使床內保持好流化狀態;
        (5)雙捕集濾袋系統,清灰徹底。 國際上此類設備以GLATT及Aeromatic公司相應產品為代表,國內沸騰制粒機與國際同類科學技術相比,尚有很大差距,主要表現在以下幾方面:
        (1)介質預處理裝置的設計,在GLATT及Aeromatic公司所推薦的一步制粒流程中,已納入進風除濕功能,國內目前尚未如此設計;
        (2)在配件選擇方面,國外設備采用一種經緯高強度抗靜電布過濾袋,清灰效果良好,風阻小,且經久耐用,而目前國內尚無此類產品供選擇;
        (3)在控制上,國外設備可做到工藝重復性,控制帶有各相關工藝參數的連鎖、反饋及與工藝要求匹配的變量差錯設計,其工藝重復性強,國內尚達不到要求;
        (4)在結構上,國外設備設計制作過程嚴格遵守GMP規范,如清洗液的排泄,動(靜)部位的密封,法蘭處流態化死角等方面處理是合理有效的,而國內大部分產品的制作設計上,嚴格來說,離GMP規范尚有距離。 然而,國際上以GLATT及Aeromatic公司相應產品為代表,其產品在全球占具絕對的份額。雖然產品科學,但也尚存不完善之處,如國外產品的應用范圍窄,機型偏重單品種,而我國藥廠普遍存在品種繁多,所以要求技術設計應考慮其它的通用性。此外,原進口機型測繪的標準型通用性差。 (源自:無錫市志邦干燥設備制造有限公司 http://www.zbgzsb.com)
       2.2.2.2連續流化床制粒機 連續流化床制粒機如圖6所示,在傳統沸騰干流技術中溶入噴霧和氣流分級的技術,它是流化床設備的衍生產品。其特點:
       (1)采用流化冷卻(干燥)方式,質熱傳遞快;
       (2)噴霧方式制粒,產品強度可控;
       (3)氣源系統分級,成品粒度范圍??;
       (4)連續式制粒作業,生產效率高。 主要用于醫藥、食品、化工等行業的粉末物料混合、干燥、制粒、顆粒"噴涂"、放大、熔融液冷卻造粒等作業。 2.3流化床包衣技術及設備的現狀分析
       2.3.1流化床包衣技術特性的分析 流化床包衣是在流化過程中,所有的顆粒都懸浮在流化氣流中,表面完全暴露,可以噴射各種包衣液,并進行濕熱交換。其中,流化狀態是由被流化物料的特性及設備的結構而定,由于每種技術不同,其流化狀態也不同。常有三種噴霧技術進行包衣,即頂噴(標準床)、底噴(Wurster)及側噴(rotor)三種形式,為了使衣膜均勻連續,盡量做到減少液滴的行程(即液滴從噴頭出口到達顆粒表面的距離),以減少熱空氣對液滴產生的噴霧干燥作用,使得液滴到到被包顆粒表面時,基本能保持其原有特性,以達到均一性、合適鋪展性和衣膜的均勻連續性。 2.3.1.1頂噴式流化床包衣的特性 頂噴式流化床通常物料槽是圓錐形,噴槍在流化界面上低位,流化氣流通過底部篩網進入料槽,隨氣流量的增加,原靜止物料受到氣流推動而流化。其中,顆粒受氣流推動從料槽中加速運動經過噴嘴,噴嘴噴出包衣液包裹到不規則運動物料表面,其方向與顆粒運動方向相反。頂噴式流化床易產生二大問題:
       (1)逆向噴液會使噴嘴到顆粒表面距離增加,熱空氣對液滴的揮發也加大,從而影響液滴的粘性、鋪展性和衣膜的成形;          (2)不規則的流化狀態不可能有效地控制液滴到被包顆粒運動的均勻性。 頂噴式流化床技術優點為:批量大、安裝簡便和換批清洗方便。而缺點為:應用范圍窄、顆粒易粘連及不適宜顆粒的包衣。
       2.3.1.2底噴式流化床包衣的特性 底噴式流化床包衣是威斯康星州大學Dale Wurster博士于1959年創立,其基理為:噴動流態化與噴霧相結合,形成噴泉狀態,使工業化包衣變得現實,其工藝的廣泛運用至今尚無其它形式所能相比。在流化床包衣設備分布板中央設置霧化器,即底噴流化床(也稱Wurster系統),其中,帶擴展室的物料床中心設置圓形導向筒,分布板在導向筒區域內具有較大的開孔率,以滿足大部分風量通過,形成類噴泉式的流態化,粉粒從導向筒內由氣流加速而上升,再離開導向筒進入擴展室,爾后風速急巨下降使物料下落進入床體與導向筒之間的環隙區域,如此的循環。使物料具有高度的分散性,因而底噴包衣工藝具有人們所期望的工藝重復性。底噴式流化床包衣的二大工藝特點為:

       (1)同向噴液會使噴液方向與顆粒運動方向一致,這種運動所呈現出快速、持續和均一;
       (2)包衣液是噴灑在噴嘴附近運動有序的顆粒表面,故液滴到被包顆粒表面距離很短,易形成連續緊密的衣膜。 底噴式流化床包衣的優點:衣膜質量好、適用范圍廣及中等批量生產。底噴式流化床包衣的缺點是工藝改變時需對機器內多孔板替換。 隨著微丸制劑與緩控釋包衣這一新型制藥工藝的興起,微丸制劑及緩控釋包衣以掩味、著色、防潮、抗氧化、遮光、胃溶、隔熱、腸溶、緩釋及控釋的特點決定了相應設備的市場。在國內,底噴Wurster系統是目前微丸制劑與緩控釋包衣廣泛運用的裝置,往往該類設備是集制丸與包衣合為一體。國內是本人率先申請,目前我公司產品產量從150g/批至200kg/批。用戶使用達65家,應用于從粉體包衣至微丸的緩控釋產品。
       2.3.1.3 側噴式流化床包衣的特性 側噴式流化床包衣是較新的技術,側噴式流化床包衣原理為:物料槽是圓柱形,底部帶有一個可變速轉盤,轉盤可上下移動,以調節進氣量,包衣液則通達料槽壁上的霧化噴嘴加入料槽內,噴嘴噴射方向與顆粒流化的方向一致,將包衣液切向噴入料槽內。顆粒在料槽內的運動呈旋狀、均勻及有序,這是由于三個力合成所至,即顆粒自身重力(導向顆粒向下運動)、通過間隙的向上的氣流作用力(使顆粒向上運動)及轉盤轉動產生的離心力(使顆粒沿轉盤周圍運動),這三個力合成使得顆粒呈螺旋狀運動。側噴式流化床包衣的三大工藝特點為:
       (1)同向噴液,噴嘴埋入物料內,這樣液滴行程短;
       (2)顆粒的混合與噴射霧化的幾率均等;
       (3)在噴液區域顆粒高度集中。 側噴式流化床包衣完全可以和底噴式流化床包衣相媲美,不足之處是產生較大的機械摩擦力,不適用脆碎物料。側噴式流化床包衣常用于生產大批量的藥丸,也可用于包緩、控釋衣膜。
       2.3.1.4頂噴、底噴及側噴形式的比較 對頂噴、底噴及側噴這三種噴霧方式來說,在流化床包衣中是各有其特點,現把其比較列表如表1所示,從中可看到,隨著現代制劑工藝的發展,單一的床型已無法滿足要求。

表1 機噴底噴側噴3種方式比較 床型 風量 物料分散性 流態化 物料脆碎度 干燥速率 成??紫堵?用途

頂噴 大 中 隨機 高 快 大 制粒 底噴 中 高 規則 低 中 中 包衣 側噴 小 低 規則 低 低 低 包衣、制粒(丸)

       2.3.1.5旋流流化制粒包衣 旋流流化制粒包衣技術起源為德國Huttlin公司率先推出的Kugelcoater多功能制粒包衣機運用“渦輪驅動底盤”,將三種噴霧流化床有機結合,是流態化新技術的大成就,根據其原理和實際國情,常州市佳發制粒干燥設備廠2002年開發了LBF旋流流化床制粒包衣機。粉末或顆粒在的流化床內,受到環隙空氣浮力、旋轉離心力及自身重力的作用,呈環周繩股狀,粘和劑或包衣液噴入料層形成真球度及高的丸?;蜻B續均勻的衣膜,其中,轉子速度連續可控。粒丸在床內處于泛丸狀態,結果是其表面致密,真球度及高。
       (1)旋流流態化與頂噴法造粒對照如表2所示:

表2 旋流流態化與頂噴法造粒對照 機型 沸騰制粒機 噴霧干燥制粒機 旋流流化床制粒包衣機 板蘭根浸膏:糖粉 1:3 1:3 1:3 初始投料 96 120 120 浸膏 γ=1.2g/cm3 γ=1.2g/cm3 γ=1.2g/cm3 造粒時間 100min 75min 52min 粒度 30-60目 77% 30-60目 82% 10-40目 91%
       (2)旋流流化床包衣較wurster底噴包衣而言,其噴霧范圍不必加以限制,霧粒處于料層內擴展,可設置多槍操作,旋流流化床包衣有關工藝參數如表3所示:

表3 旋流流化床包衣工藝參數 物料 鹽酸頭孢它美脂 伊曲 康唑 奧美拉唑 植酸酶 檸蒙酸 鹽酸地爾硫 包衣功能 掩味 胃溶 緩釋 保持活性 防潮 控釋 增重 15% 64.2% 25% 8.5% 5% 25% 膜材 Eudragit E100 Eudragit E100 HPMCP HPMC HPMC Eudragit RS100 進風溫度(℃) 55 53 47 45 60 40 成品粒度(目) 40~80 20~25 20~30 14~40 10~30 18~24

       2.3.2流化床包衣設備現狀的分析
       (1)(底噴)流化床包衣機 流化床制粒包衣機如圖7所示是運用底噴流態化機理,控制物料在床內開成有序運動,實現精確的造粒、包衣的功能。其可應用:≥μ50m的粉末包衣、粒、丸(≤6mm)掩味、著色、熱熔、防潮、抗氧化包衣、粒丸腸溶衣、緩釋包衣、控釋包衣、懸浮液、溶液涂層放大等。其特點:
       (1)物料高度分散,物料在導向筒內處于氣流輸送狀態,分散性好,伴隨衣膜的噴涂,而不致于產生粘連;
       (2)底噴,霧粒與物料同向運行,其到達物料的距離很短,濕分不致于快速蒸發掉,與物料產生良好的附著,并具有強的鋪展性,使得衣膜牢固、連續;

       (3)規則流型的流態化,噴泉式流態化能使設備中物料具有重現性良好的運行軌跡,這一點是嚴格包衣操作所不可缺少的,其目的是讓物料與霧粒接觸機會均等,包衣才會均勻。同時,物料本身形成自轉,其表面任一角度與霧粒接觸機會均等。因而,對于緩釋、控釋而言,底噴工藝形成的衣膜連續均勻;
       (4)衣膜性能,底噴流化床的噴泉規則流使得“完全”包衣變得可行,并具有耗用衣材較少、衣膜均勻的特點;
       (5)在結構上,一是導向筒高度可調,隨著物料粒徑變大,其高度會有所改變;二是流化分布板是隨物料性質變化的,其開孔率及其分布采取替換方式調節;三是導向筒高度的合適設計,根據“死床”高度設計高度太高,碰撞加劇,會產生“衣層”脫落,高度設計太低會影響物料由流化區飛向包衣區遷移,從而引起產生包衣不均;
       (6)工業化放大,底噴床可完成400g至500kg的包衣操作,大生產時,床內設置至7個噴頭,能同時要求具備七個一致的噴泉流,我公司已可在LDP-120流化制粒包衣機型噴頭裝至5個。在化工領域,常州佳發已成功生產數臺1000kg/批底噴包衣流化床設備。          2.3.2.2多功能制粒包衣機 多功能制粒包衣機如圖8所示是集噴霧干燥制粒-離心包衣-流化包衣-干燥于一體的多功能設備。該機兼容多種工藝操作,特別適用于醫藥、食品、化工等行業多品種、多劑型制粒、制丸及包衣,可制備粉體物料制粒及包衣;制備50μm大小的微粒并包衣;制備多孔性速溶顆粒、多層緩釋控釋包衣、球形制粒及包衣;中成藥流浸膏制粒及包衣;制備致密球(丸)形顆粒及包衣;粉粒、粒狀、團狀物料干燥。其特點:
       (1)通過互換流化床達到一機多用;
       (2)在一機上完成制粒、制丸、包衣、干燥操作;
       (3)系列化,已有FLP1~FLP120多種機型;
       (4)新藥開發的合適設備。
       2.3.2.3旋流流化制粒包衣機 旋流流化制粒包衣機如圖9所示,其原理:空氣經凈化處理后,由加熱器升溫至操作溫度,經輻射渦流式葉片,切向進入流化床,驅動床內物料形成旋轉流,由于氣流的浮力,物料同時進行翻騰,在此狀態中,物料處于懸浮狀態,其表面積完全暴露在氣相中進行快速的傳熱傳質對流干燥,水份隨排風經過濾器排出,埋伏在驅動盤上的氣流式霧化器,沿氣流方向同向噴霧,粉子經潤濕聚集,架橋成?;蜢F粒在粉粒(丸)表面涂敷,鋪展成膜,完成包衣操作。旋流流化制粒包衣機可適用于粉末微粒、微粒包衣、制丸、包衣等,且特適用制致密顆粒(增加比重),也可制大粒(8-20目)沖劑。

       2.3.2.4旋流流化制粒包衣機特點
       (1)輻射式進風驅動盤的特點,熱空氣以輻射切向進入,物料作三維運動,用頂噴流化床比較達到快速混合并不產生分層。其物料在床內行成旋轉翻騰,比頂噴為規則,因而利于實現粉、粒、丸均勻包衣。而物料在床內運行同時,產生自轉,其表面成膜厚度均勻,因而可應用于緩控釋包衣。同時,旋轉流態化行成物料間相互擠壓,成粒密度較高,對于填充要求大比重制粒特別合適。另外,物料旋流及自轉,成粒真球度高,適當的輔料配比,可完成丸劑制備作業。
       (2)霧化器的特點,采用三流體霧化器,內層氣用以霧化,外層氣則在出口處將霧化區與物料隔離,確保無粘連。其霧化器埋入物料層作底噴操作,霧粒到達物料表面距離短,粘結劑可充分潤濕物料,造粒時間縮短。同時,霧化器埋入物料層底噴操作,霧粒到達物料表面距離短,包衣時,霧粒不致形成噴霧干燥,確保完全利用,生產成本低;另多噴槍作業并不產生交叉影響,生產效率提高。
       (3)CIP在位清洗的特點,360°旋轉快裝清洗頭,可實現主機內快速清洗作業。同時,不銹鋼燒結過濾器,清洗時不需拆卸。  
       (4)進出料的特點,利用引風機,采取負壓氣流輸送上料,避免粉塵飛揚。同時,利用物料旋轉所產生的離心狀態,從旁側快速卸料。
       (5)除塵裝置的特點,排風攜帶的粉塵被布袋有效攔截,除塵是利用鼓風完成。同時,除塵利用鼓入熱風,避免過濾器潮濕堵塞。此外,強熱風量反吹除塵,清灰干凈。
       2.3.3對流化床包衣設備制造的看法 與一步制粒機比較而言,國內流化床包衣技術尚屬剛起步階段,其主要原因是Wurster系統是建立在噴動流態化的機理上,對其機理的理論和實驗研究還不完善,要提升設備的制造和應用的話,本人自己看法有3點。 一是,被制粒包衣物料的粒子直徑、比重及增重比等特性差異較大,要真正可靠應用于相應要求的制粒包衣生產上,包衣--流化區域風量分配及開孔率的設計是其技術核心。因此,必須具備供試驗的小機型,同時還要具備生產機型的試驗臺,目前國內僅有約2家具備此條件; 二是,必要檢測儀器的配備,一臺流態化包衣機的配套裝備需要在小試獲得的數據指導下進行選型、設計及制造,因而應相應配備溶出儀、紫光分度儀等儀器; 三是,制劑工藝技術、輔料選擇以及包衣膜材的配制均是此項制劑生產領域的基礎,也是流化床包衣機設計必須先行的一步,這里要有相關人士作研究,研究人士既要懂工藝又要懂設備,二者有機結合才能營造出流化床應用的新天地。

       從國際科學流態化包衣設備經驗來看,以Glatt、Aeromatical、Disonia等公司為主代表廠商均具備齊全的實驗裝備、檢查方法及與之相適應的工藝技術人員,并廣泛的在全球與藥廠進行售前服務及項目合作,此點可讓我國學習和借鑒。 2.4流化床粉碎技術及設備的現狀分析 除流化床技術有上述運用外,流化床近年被用于氣流超微粉碎上。在氣流超微粉碎主機中采用流化床對撞式氣流粉碎機型式如圖10所示,當物料送入粉碎室,氣流(可以惰性氣體,也可以是空氣)通過噴嘴進入流化床,被粉碎的粒子在高速噴射氣流交點碰撞,有文獻研究該點位于流化床中心,是靠氣流對粒子的高速沖擊及粒子間的相互碰撞而使粒子粉碎,不與腔壁產生磨損影響,所以幾乎無磨損。其中,流化床對撞式氣流粉碎機的結構之所以幾乎無磨損或對壁面沾粘小,通過噴嘴的介質只有氣流而不與物料同路進粉碎室,從而避免了粒子在途中產生的撞擊、摩擦以及沾粘沉積,也避免了粒子對管道及噴嘴的磨損。 流化床技術貫穿在氣流粉碎在物料整個工藝過程,包括物料的輸送、分級及收集過程。從制藥工業應用來說,流化床氣流粉碎是氣流粉碎家族中合適的機型,主要是它粉碎過程的幾乎無磨損性質決定,從根本上解決了粉碎設備在原料藥中的應用,特別是無菌制劑上應用,它解決“四個”難題,即一是易氧化性或熱敏性的控制;二是粉碎細度的控制;三是不溶性微粒的控制;四是設備能有效清洗和滅菌。 2.5流化床混合技術的現狀分析 基于流化床混合技術是混入其它設備類型中,這里不作專門分析。主要闡述一點,多種成分相聚,分離交錯頻繁急劇,因而混合時間短,但因比重懸殊除外。

       3流化床技術及設備在制藥工業應用發展前景的探討

       3.1防爆安全方面的前景 國內開發防爆安全型流化床設備僅有少廠商制造過,隨著國內GMP的深入實施和新的劑型工藝出現,將會涉及其它有機溶煤,易燃易爆物料在流化床設備的應用,它不僅涉及到自身物料的防爆性,而且涉及到靜電和粉塵爆炸問題,故防爆安全型流化床設備的開發具有很大的市場潛力。 3.2合作開發的前景 任何設備的形成依賴于工藝小試的技術,而新設備的發展將帶動新劑型和新工藝的變革。目前,新劑型開發是發展中國家制藥工業所普遍采用的途徑,其中緩控釋微丸的開發及工業化應用,必須是制藥廠與藥機企業有機結合,做到兩者的結合、工藝設備互補以及技術共享,這樣具有良好前景。 (源自:無錫市志邦干燥設備制造有限公司 http://www.zbgzsb.com)

       3.3工藝設備開發的前景 流化床技術在五十年代算得上革命性進步,其中革命是以丘林工程師為代表工程師代將其與噴霧技術相結合產生的一步制粒機;第二次革命是Wurster博士建立的底噴包衣柱,而德國HUTTLIN公司所開發的渦流驅動流態化當推為第三次革命。運用渦流驅動產生旋轉流態化,實際上將頂噴、底噴及切噴的優點有機結合,其特點:一是規則流流態化,實現緩控釋包衣;二是噴霧可不必限制,涂敷時間短,快速作業;三是大風量對流,干燥速度快,四是旋流流態化,可制得真球度高的丸劑及大比重顆粒。 由此看來,即下去第四次革命尤為重,它將集多種技術、低能耗、高效快速和符合GMP規范多種要點所展開,其意義重大。其中關于快速高效方面,筆者本人認為,流化床屬于均勻床,物料溫度梯度小,亦即全混式流態化,物料隨機運動,因而不宜作緩控釋包衣。而德國Glatt公司以頂噴方式進行包衣技術成熟,由于高強度對流干燥及對噴霧的不加限制,因而是一種合適的高效方式,但應解決如以下技術問題:
       ①截面風速梯度;
       ②霧粒以涂敷方式與物料接合而不產生架橋造粒;
       ③包衣膜材過早被干燥或損失;
       ④流態化的有序運動。同行只要能悟出其要求,迎刃而解的話,新的流態化技術在制藥工業應用前景會廣。
       4小結 本文從流化床的基本概念入手,分析和比較了流化床在制藥工業應用的現狀,也闡述了幾種流化床設備的特點,同時,對流化床技術的發展和應用前景作了探討。筆者拋磚引玉地陳述,使人們正視目前流化床技術及設備應用的現狀,好地把各自流化床設備升級換代,把流態化這一經典的技術發揚光大,使流態化性能會延伸出其它的應用。同時推動國內流化床技術及設備能趕超世界科學水平。

 

 
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